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1642年，大明崇祯15年，全国瘟疫横行，十户九死。全国笼罩瘟疫的恐怖阴影下。同时，明朝江山内忧外患，外有李自成攻打开封，内有全国瘟疫横行。崇祯皇帝（余少群 饰）万不得已将关在死牢内的孙传庭（戴立忍 饰）将军释放出来，带兵攻打李自成。
可是全国瘟疫横行，身强力壮的士兵纷纷病倒，几天就不治身亡。军营里面的运尸车一趟一趟的将将士们的尸体运走。江湖游医吴又可（冯远征 饰）临危受命，大胆提出对《伤寒论》的质疑，提出自创一套的祛病方法，创立《瘟疫论》。
大明江山的腐朽已到了不可医治的程度，即使有再好的将领，再医术高明的医生也无法挽回大明朝的去势！大明劫，劫数难逃！